Yara Tanımı ve Tedavi İlkeleri

Kısaca fiziksel, kimyasal, termal, radyasyon, spontan ya da cerrahi nedenlerle bağlı gelişen doku bütünlüğünün bozulması olarak tanımlanan yara, cerrahi ile ilgili tüm hekimleri yakından ilgilendiren ve sağlık personelinin sıkça karşı karşıya kalarak tedavi etmek durumunda olduğu bir olaydır. Yaralanma ile doku onarımına yönelik bir kompleks olaylar dizisi başlar. Gerçekte yara iyileşmesi hem sellüler hem de extrasellüler komponentleri olan bir mekanizmadır. Yara iyileşmesi olayında rol oynayan hücrelerin etkileri ve fonksiyonları yaralanma alanında in vivo koşullarda görev yapan birçok büyüme faktörü ve sitokinler tarafından düzenlenmektedir.

İdeal yara iyileşmesi bütünlüğünü kaybetmiş dokunun normal anatomik, fizyolojik ve histolojik yapısının yeniden kazanılması olarak tanımlanabilir. Ancak yara iyileşmesi büyüme faktörlerinin hücre migrasyonu ve proliferasyonunu tetiklediği lineer bir olay değildir. Aksine soluble faktörlerin, şekilli kan elemanlarının, ekstrasellüler matriksin ve parankimal hücrelerin katıldığı dinamik ve interaktif bir olaydır.

Yara iyileşmesinde birbirinden net olarak ayrılamayan 4 ayrı ardışık faz söz konusudur. Doku yaralanmasını takiben gerçekleşen ilk olay kan damarlarının yaralanması ve kırmızı kan hücreleriyle birlikte diğer kan hücrelerinin damar dışına çıkması sonucu hem intrensek hem de ekstrensek yoldan pıhtılaşmanın başlaması ve vazokonstrüksiyondur.

İnflamasyon doku hasarına yanıtın ikinci basamağı olarak ortaya çıkar ve histamin, kininler ve prostoglandin ürünleri aracılığı ile başlatılır. Ancak bu fazda erken dönemlerde yaralanma bölgesinin dominant hücresi nötrofillerdir. Nötrofiller fagositoza ek olarak lokal fibroblast ve keratinositlerin aktivasyonunu sağlayan proinflamatuar sitokinleri de salgılarlar. Birkaç gün içinde nötrofillerin hakimiyeti ortadan kalkarken monositler kapillerlerden diapedez ile ekstravasküler alana geçerler. Monositlerin kemotaksisi ve migrasyonundan kollajen fragmanları, fibronektin, elastin ve transforming growth factor – β ( TGF – β ) sorumlu tutulmaktadır. Yara iyileşmesinde en önemli hücrelerden biri olan makrofajlar fibroblast proliferasyonu, kollajen sentezi ve diğer iyileşme proseslerini başlatan sitokinlerin primer kaynağıdır. Bunlar arasında tumor necrosis factor – α ( TNF – α ), platellet derived growth factor ( PDGF), transforming growth factor – α ( TGF – α ), Insulin like growth factor ( IL – GF ) ve fibroblast growth factor ( FGF ) sayılabilir.

Yara iyileşmesinde mezankimal hücrelerin sonraki dönemlerde önemli görevleri vardır. Yaralanmadan sonra erken dönemde yara matriksini fibrin, pıhtı ve az miktarda fibronektin ve vitronektin gibi maddeler oluşturur. Ancak daha sonra çevre sağlam dokularda fibroblastlar kemotaktik sitokinlerin etkisi ile matriks içine migrasyon gösterir. Fibroblastlar için çok sayıda kemotaktik sitokin söz konusudur. Ancak TGF – α ve PDGF fibroblast kemotaksisi yanında bu hücrelerin proliferasyon ve differansiyasyonunu sağlarlar.

Anjiogenez yaralanma ile hasarlanan dokuların damarsal yapılarının onarımını sağlar. Tomurcuklanma ile gelişen endotelyal hücre proliferasyonu çoğunlukla makrofajlardan salınan sitokinlerle gerçekleşmektedir.

Yaralanma nedeniyle bozulan iç ve dış ortam arasındaki bariyerin yeniden oluşturulması için epidermal tabakanın onarımı gereklidir. Bu amaçla yara matriksi üzerinde epitelizasyon gerçekleşir. Bu olay sırasında oluşan hücresel aktivite, hücresel ayrılma, migrasyon, proliferasyon ve epirdermal hücre differansiyasyonu olarak sıralanabilir. Yara kenarında bazal hücre tabakasının kalınlaşması reepitelizasyonun ilk aşamasıdır. Daha sonra marjinal bazal hücreler uzar, alttaki bazal membrandan ayrılırlar ve yaraya doğru göç ederek epitelizasyonu sağlarlar. Epitelyal hücre migrasyonu ve proliferasyonu TGF – α ve epidermal growth faktör ( EGF ) tarafından uyarılırken TGF – β sadece hücre migrasyonunu sağlamaktadır.

Geç dönem yara iyileşmesinde kollajen sentezi ve yıkımı bir arada yürüyerek yeniden şekillenmeyi sağlarken bir yandan da yarada kontraksiyon gerçekleşir. İnflamasyon periodunun sonunda yaralanma alanından bulunan yabancı cisimler ya da bakteri varlığı normal yara iyileşmesi senaryosunu kronik inflamasyona çevirebilir. Benzer şekilde yaralanma alanında görev alan hücrelerin sitokinlerle iletilen uyarılara herhangi bir nedenle uygun yanıt vermemesi ya da otokrin veya parakrin yolla uyarı gerçekleştiren hücrelerin bu fonksiyonlarının bozulması yara iyileşmesinin tam olarak gerçekleşmesine engel olabilir ve sonuçta kronik yara oluşması izlenebilir.

Yatak yaraları, diabetik yaralar ve venöz ülserler kronik yara için en önemli örnekleri oluşturmaktadır. Bu tip yaralar yoğun cerrahi ve medikal tedaviye rağmen oldukça kötü bir yara iyileşmesi profili sergilemektedir. Normal yara iyileşmesi için fibroblastlar, endotelyal hücreler ve epitelyal hücrelerin migrasyon ve proliferasyonuyla birlikte fibroplazi, anjiogenesis ve reepitelizasyonun gerçekleşmesi gerektiği bilinmektedir. Düz kas hücrelerinden farklı bir mekanizma ile gerçekleşen yara kontraksiyonu iyileşmenin önemli bir bileşenidir. Her ne kadar fibroblastlar tarafından sağlanan yara kontraksiyonunun mekanizması tam olarak açıklanmamış olsa bile özelleşmiş fibroblastlardan – myofibroblast- kaynaklandığı düşünülmektedir. Bununla birlikte yara iyileşmesinde en önemli görevi yara iyileşmesinde görevli hücreler için bir modulatör gibi davranan keratinositlerin yaptığını ileri sürmek akılcı bir yaklaşım gibi görünmektedir.

Kronik yara sorunu bulunan hastalar genellikle yaşlı ve negatif katabolik durumda olan hastalardır ; bu hastalarda yara iyileşmesinde başlıca sorunlar yara kontraksiyonunda gecikme, neovaskülarizasyonda azalma, epitelizasyonda yavaşlama ve yara iyileşmesine katkıda bulunan hücrelerde proliferasyon ve fonksiyon bozukluğu olarak özetlenebilir.

Kronik yara nedeniyle hastanelere başvuran hasların sayısında yaşam sürelerinin tıbbi ve cerrahi tedavi yaklaşımlarının gelişmesi ile uzaması sonucu artış izlenmektedir. A.B.D. de yapılan bir çalışmada yaklaşık 5 milyon insanın kronik yara nedeniyle yatırılarak tedavi edildiği göz önüne alınırsa bunun ne kadar büyük bir maddi kayba neden olduğu tahmin edilebilir. Hastaların yatırılarak tedavi edilmesi ise hastanelere büyük bir yük getirmektedir. İsveç’ te yapılan bir başka çalışmada ise ayak yaralarının toplumun % 0.2 – 0.3 ünü ilgilendiren bir sağlık sorunu olduğu saptanmıştır. Ülkemizde sağlıklı bir istatistiksel çalışma olmamasına rağmen söz konusu ülkelerden daha olumsuz sağlık koşullarına sahip olduğumuz dikkate alınırsa ciddi sayıda insanın bu tip bir sorunla karşı karşıya olduğu ileri sürülebilir. Gecikmiş yara iyileşmesine neden olan komplikasyonların ötesinde, kortikosteroid kullanımı, radyoterapi, kemoterapi ve malnütrisyon gibi olaylar nedeniyle gelişen yaralar da bu gruba girmektedir. Bütün bunlara rağmen kronik yaralar ya da gecikmiş yara iyileşmesi için şimdiye kadar etkin bir tedavi yöntemi geliştirilememiştir.

Yatak yaralarının en önemli nedeni kemik çıkıntılar üzerinde basınç yoluyla oluşan subdermal ve perforatör damarlardaki dejenerasyon ile dokulardaki dolaşım bozukluğudur. Ancak yatak yaraları sadece insanlarda ortaya çıkan bir patolojidir. Bu sorunun klinik önemi son derece açık olmasına rağmen yatak yaralarının iyileşmesindeki patolojik olayların biokimyasal mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Hospitalize edilen hastaların yaklaşık % 3 ile 4 ünde bası yarasının ortaya çıktığı bildirilmiştir. Tedavide belirli alanlar üzerinde devam den basının ortadan kaldırılması, doku perfüzyonunu artıran önlemlerin alınması ve primer hastalığın tedavisi gibi risk faktörlerinin ortadan kaldırılması önerilmektedir. Yatak yaralarını cerrahi tedavisinde ise yara debritmanı, uygun pansuman ve yaranın cerrahi yollarla kapatılması önerilmektedir. Ancak yaranın yara iyileşmesini hızlandırmak amacı ile kültüre keratinositlerin kullanımının yüz güldürücü sonuçlar verdiği bildirilmiştir.

Venöz ülserlerde yara iyileşmesinin nedenleri kısmen ortaya konmuş ancak tedavi konusundaki gelişmeler klinisyenleri tatmin etmekten uzaktır. Alt extremite yara iyileşmesi açısından oldukça sorunlu bir bölgedir. Burada ortaya çıkan yaralar genellikle venöz kaynaklı olmasına rağmen arteriyel bozukluklar, hematolojik hastalıklara bağlı nedenler ve infeksiyöz patojenler de dikkate alınmalıdır. Subfasyal ve epifasyal venöz yetersizlik nedeni ile ortaya çıkan venöz ülserlerde asıl patoloji derin ven trombozlarıdır. Fizyopatolojisinde lenfatik yetersizlik, mikrotrombüsler, perikapiller fibrosis ve mikroödem ve lökosit disfonksiyonu suçlanmaktadır. Ancak klinikte ortaya çıkan net sonuç alt ekstremitede iyileşmeyen yaradır. Tedavide kompresif bandaj, venöz tonusun artırılması ve ödem profilaksisi önerilmektedir. Ancak bu tip yaraların cerrahi tedavisinde deri greftlemesi gib direk yaranın kapatılmasına yönelik yöntemler dışında fasyatomiler, ven diseksiyonu ve by pass girişimler söz konusudur. Literatürde kültüre keratinosit ile yapılan interaktif yara pansumanı ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. Arteriyel kaynaklı yaralarda da benzer olarak asıl patolojiyi düzeltmeye yönelik girişimler yanında en önemli yaklaşım yaranın deri greftleri ile kapatılmasına yöneliktir. Ancak bu tip yaralarda da çalışmamızda önerilen yöntem-interaktif pansuman- ile yaranın tedavisi henüz literatürde yer almamaktadır.

Kronik yaranın en önemli ve yaygın örneği diabetik yaralardır. Diabetli hastaların yaklaşık % 25 inde yara komplikasyonu ile karşılaşılmakta ve bunların % 10-15 i cerrahi tedavi gerektirmektedir. Diabetik ayak, diabete bağlı diğer komplikasyonlardan daha fazla oranda hospitalizasyonun uzamasına neden olmaktadır. Kronik ve iyileşmesi gecikmiş dermal ülserler diabetik hastaların en önemli sorunlarından biridir. Gecikmiş yara iyileşmesi, yetersiz granülasyon dokusu formasyonu ve epitelizasyon ile yara kontraksiyonunun olmaması fibroblast ve keratinositlerdeki hücresel fonksiyon bozukluğuna bağlı gibi görünmektedir. Oksidatif stres diabetik yara komplikasyonlarında en önemli patojenik faktörlerden biri olarak kabul edilmekte ve hücrelerin yaşam süresi ve replikasyonunu engellediği düşünülmektedir. Kaynağına bağlı olarak diabetik yaralar aterosklerotik, periferik nöropati ve mikroanjiopati olmak üzere sınıflanabilir. Diabetik aterosklerozda lezyon karakteristik olarak ayak tabanı ve topuk ya da ayak lateralinde yerleşimli lokal iskemiye bağlı nekrotik lezyon olarak ortaya çıkar. Diabette ortaya çıkan polinöropati duyusal ve motor kayıplara yol açmakta ve parezi ve paralizi ile sonuçlanmaktadır. Ağrı uyaranının kaybı ile pozisyon değişiminde aksama ve bası yaraları ortaya çıkabilmekte ve küçük damarların inervasyonundaki bozukluk lokal iskemiye katkıda bulunmaktadır. Mikroanjiopati endotelyal hücrelerde yüksek glukoz düzeyi ile ortaya çıkan damar duvarı hasarı sonucu gelişmektedir. Diabetik hastalarda gelişen tüm yaralar infeksiyona oldukça eğilimlidir çünkü hastalarda immün yanıt zaten bozuktur. Bu tip yaraların tedavisinde yüksek gliseminin kontrol altına alınması dışında mekanik yara bakımı ve gerektiğinde debritman önerilmektedir ancak çalışmamızda öngörülen kültüre keratinosit ile interaktif yara pansumanı konusunda literatürde yayın bulunmamaktadır.

Öte yandan insan epidermisi vücudun iç ortamını dış ortamdan ayıran, mikroorganizmalara karşı fiziksel bariyer oluşturan ve ısı dengesini sağlayan derinin kaybedildiği yanık gibi travmalardan sonra derinin bir an önce replase edilmesi yaşamsal önem taşımaktadır. Geniş yanıklarda bu genellikle mümkün olmaz ve hastanın yaralarının kapatılabilmesi için değişik yöntemler kullanma zorunluluğu ortaya çıkar. Bunlar arasında allojenik ya da ksenojenik deri greftleri, homogreftler ve sentetik deri eşdeğerleri sayılabilir. Ancak son yıllarda giderek artan oranda yanık yaralarının laboratuar ortamında elde edilen kültüre keratinosit greftleri ile kapatılması hastaların yaşamlarını kurtaran bir yöntem olarak izlenmektedir. Ayrıca yine laboratuar ortamında elde edilen dermis eşdeğerleri yaranın kapatılmasında önemli bir yere sahiptir. Kullanıma son yıllarda giren insan dermisi üzerindeki silikon tabaka ile geçici kapama sağlamakta ve bu tabakanın daha sonra kültüre keratinosit ile değiştirilmesi ile kalıcı yara kapaması ile sonuçlanmaktadır.
Yanık yaralarını kapatılmasında kültüre deri uygulaması gerçek bir greft tutması ile sağlanmaktadır. Burada uygulanan kültüre deri grefti doku kültürü labratuvarlarında elde edilen ortalama 4-6 tabakadan oluşan bir grefttir ancak kronik yaralarda greft yatağının deri greftinin tutması için yeterli kalitede olmaması nedeniyle bu tip yaraların tedavisinde kültüre deri greft uygulaması genellikle başarısızlıkla sonuçlanmaktadır. Burada en önemli neden greft tutması için yatakta yeterli kan akımının olmaması ve burada yer alan hücrelerin yara iyileşmesine aktif olarak katılmaması olarak özetlenebilir. Bu nedenle kronik yaraların tedavisinde kullanılan kükli sinyalleri üretmek ve yara iyileşmesine katılan diğer hücrelere bunu iletmek olarak özetlenebilir. Bu anlamda kullanılan kültüre keratinositlerin bir yara iyileşmesi başlatıcısı ve destekleyicisi olduğunu ileri sürmek yanlış olmaz.

Birçok büyüme faktörü ve antioksidanlar gibi birçok ajan hem normal hem de patolojik yara iyileşmesinde eksojen olarak uygulanmış ve deneysel alanda yaranın iyileşmesine olumlu etkide bulunduğu bildirilmiştir. Bu çalışmalar büyüme faktörü ile tedavi yaklaşımlarının klinik öneme sahip olduğunu göstermesine rağmen lokal kullanımın değeri halen tartışmalıdır. Bu nedenle kronik yaraların tedavisinde hücreleri sinyallere doğru yanıt verebilmesi için olaya neden olan primer stresin de tedavisinin büyük önemi vardır. Ancak çalışmamızda öngörülen yöntemle yaraya uygulanan kültüre keratinositlerin yara iyileşmesinde rol oynayan hücrelerin sinyallere doğru ve zamanında yanıt vermesini sağlamak bu yaklaşımın en önemli mekanizması gibi görünmektedir.